表5 核苷类药物初治患者144周研究出现的基因型恩替卡韦耐药 | |||
1年 | 2年 | 3年a | |
治疗和耐药监测的患者数b | 663 | 278 | 149 |
出现恩替卡韦基因型耐药的患者数c | 1 (<1%) | 1 (<1%) | 1 (<1%) |
出现恩替卡韦基因型耐药的累计发生率c | 0.2% | 0.5% | 1.2% |
因恩替卡韦耐药c导致的病毒学反弹d的患者数 | 1 (<1%) | 0 | 1 (<1%) |
a.3年的结果反映149例患者中有147例在恩替卡韦延续治疗研究中接受了恩替卡韦1.0mg治疗,同时有130例接受了中位时间在20周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗(随后接受恩替卡韦长期治疗)。 b.包括整个研究58周(1年)在第24周时或之后,整个研究58周至102周(2年)间,或整个研究102周至156周间有治疗中PCR检测的HBV DNA值的患者。 c.患者同时有拉米夫定耐药位点置换。 d.PCR检测HBV DNA自最低点上升³1 log10 , 由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。 |
拉米夫定治疗失效的患者:恩替卡韦治疗拉米夫定失效、并进行耐药监测的患者基线病毒分离株中发现已有恩替卡韦耐药位点置换的187例中有10例,占5%,显示之前拉米夫定治疗能够选择出这些耐药位点并在恩替卡韦治疗前以低水平状态存在。整个研究144周,10例患者中有3例发生了病毒学反弹(较最低点上升≥ 1 log10)。整个研究144周拉米夫定失效患者研究中发生恩替卡韦耐药的情况在表6中概括。
表6 拉米夫定失效患者144周研究出现的基因型恩替卡韦耐药 | |||
1年 | 2年 | 3年a | |
治疗和耐药监测的患者数b | 187 | 146 | 80 |
出现恩替卡韦基因型耐药的患者数c | 11 (6%) | 12 (8%) | 15 (19%) |
出现恩替卡韦基因型耐药的累计发生率c | 6% | 15% | 35% |
因恩替卡韦耐药c导致的病毒学反弹d的患者数 | 2 (1%) e | 14 (10%)e | 13 (16%)e |
a.3年的结果反映80例患者中有48例接受了中位时间在13周的恩替卡韦和拉米夫定的联合治疗(随后接受恩替卡韦长期治疗)。 b.包括整个研究58周(1年)在第24周时或之后,整个研究58周至102周(2年)间,或整个研究102周至156周间有治疗中PCR检测的HBV DNA值的患者。 c.患者同时有拉米夫定耐药位点置换。 d.PCR检测HBV DNA自最低点上升³1 log10 , 由连续检测确认或在时间窗结束时得到的检测值。 e.恩替卡韦耐药发生在任一年度;病毒学反弹发生在表中特指年度。 |
交叉耐药:在核苷类抗乙肝病毒 药物中已发现有交叉耐药现象。在细胞试验中发现恩替卡韦对含有拉米夫定和替比夫定耐药位点变异(rtM204I/V±rtL180M)的乙肝病毒的HBV DNA合成的抑制作用比野生株减弱8至30倍。rtM204I/V±rtL180M、rtL80I/V或rtV173L位点的置换变异,与拉米夫定和替比夫定的耐药有关,也导致对恩替卡韦的表型敏感性降低。细胞培养中,发现恩替卡韦对有rtN236T或rtA181V阿德福韦耐药位点置换的重组乙肝病毒的敏感性分别降低0.3和1.1倍。还未在临床研究中证实恩替卡韦治疗有阿德福韦耐药位点置换的HBV的疗效。细胞培养中发现,从拉米夫定和恩替卡韦都失效的患者中分离出来的病毒株,对阿德福韦敏感,但对拉米夫定依然保持耐药性。
2.毒理研究
遗传毒性:在人类淋巴细胞培养的实验中,发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在Ames实验(使用伤寒杆菌、大肠杆菌、使用或不用代谢激活剂)、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中,发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中,恩替卡韦也呈阴性。
生殖毒性:在生殖毒性研究中,连续4周给予恩替卡韦,剂量最高达30mg/kg,在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时,没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中,当剂量至人体剂量的35倍或以上时,发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中,未发现睾丸的改变。 在大鼠和家兔的生殖毒性研究中,口服本品的剂量达200和16mg/kg/天,即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍(对于大鼠)和212倍(对于家兔)时,没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中,当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时,观察到恩替卡韦对胚胎—胎鼠的毒性作用(重吸收)、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨),并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中,对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时,观察到对胚胎—胎兔的毒性作用(吸收)、骨化水平降低(舌骨),并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。
致癌性:在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中,药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中,恩替卡韦致癌性出现阳性结果。 在小鼠试验中,当剂量至人体剂量的3至40倍时,雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时,雄性和雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时,雄性小鼠肺部腺瘤和肿瘤发生率增加;当剂量至人体剂量的40倍时,雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生,继而出现肺部肿瘤,但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生,这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时,雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤(肿瘤和腺瘤)的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时,雌性小鼠的血管性肿瘤(包括卵巢,子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤)发生率增加。在大鼠的试验中,当剂量至人体剂量的24倍时,雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加,混合瘤(肿瘤和腺瘤)的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时,分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时,在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。 目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。
【药代动力学】
1.吸收:健康受试者口服用药后,本品被迅速吸收,0.5到1.5小时达到峰浓度(Cmax)。每天给药一次,6—10天后可达稳态,累积量约为两倍。 食物对口服吸收的影响 进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟(从原来的0.75小时变为1.0—1.5小时),Cmax降低44—46%,药时曲线下面积(AUC)降低18—20%。因此,本品应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。
2.分布:药代动力学资料表明,其表观分布容积超过全身液体量,这说明本品广泛分布于各组织。 体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。
3.代谢和清除:在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后,未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物,但观察到少量II期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。 在达到血浆峰浓度后,血药浓度以双指数方式下降,达到终末清除半衰期约需128—149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍,这表明其有效累积半衰期约为24小时。 本品主要以原形通过肾脏清除,清除率为给药量的62—73%。肾清除率为360—471mL/min,且不依赖于给药剂量,这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。
4.特殊人群
性别:本品的药代动力学不因性别的不同而改变。 种族:本品的药代动力学不因种族的不同而改变。
老年人:一项评价年龄与本品药代动力学关系的研究(口服本品1mg)显示老年人的AUC较健康年轻人升高29.3%,这很可能是由于个体肾功能的差异所造成的。老年人的用药剂量参看肾功能不全者的剂量调节。
肾功能不全:在不同程度肾功能不全的患者(无慢性乙型肝炎病毒感染),包括使用血液透析或持续性便携式腹膜透析(CAPD)治疗的患者中,单次给药1mg 本品后的药代动力学结果显示清除率随肌酐清除率的降低而下降。血液透析前2小时单次给药1mg本品,血液透析4小时能清除约给药剂量的13%,CAPD治疗7天仅能清除约给药剂量的0.3%。恩替卡韦应在血液透析后给药。
肝功能不全:在中度和重度肝功能不全(Child—Pugh分级B或C)的患者(不包括慢性乙肝病毒感染患者)中,研究了单次给药1 mg后恩替卡韦的药代动力学情况,肝功能不全的患者与健康对照患者的恩替卡韦的药代动力学情况相似。因此,无需在肝功能不全患者中调节恩替卡韦的给药剂量。
肝移植后:目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。一个小型的研究中,在使用稳定剂量的环孢酶素A(n=5)或他克莫司(n=4)治疗HBV 感染肝移植患者中,由于肾功能的改变,本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些患者中浓度增加的原因。本品与环孢酶素A或他克莫司之间的药物动力学的相互作用尚未被正式评价。对于曾经或正在接受可能影响肾功能的免疫抑制剂,如:环孢酶素A或他克莫司,治疗的肝移植受体患者,接受恩替卡韦治疗前和治疗中,应该严密监测肾功能(见【用法用量】项下肾功能不全患者的剂量调整)。
儿童用药:尚无儿童使用该药的药代动力学数据。
【贮藏】密封,在25℃以下干燥处保存。
【包装】铝箔和PVC/PVDC复合硬片包装,14片/板。
【有效期】36个月
【执行标准】国家食品药品监督管理局标准YBH00452010
【批准文号】国药准字H20100129
【生产企业】苏州东瑞制药有限公司
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